5 HBV基因型的临床意义
（1）HBV基因型与病毒复制及变异的关系
HBV基因型与病毒复制水平及病毒标志物的表达有一定的相关性。Watanabe等研究报道，基因C型的HBeAg阳性率高于B型和A型，而B型HBeAg阴性率高于C型，同时B型血清HBeAg清除率较C型显著常见且较早发生；基因C型血清HBV DNA水平显著高于B型；A型的HBV DNA自然清除率高于D型和F型，同时A型的HBsAg自然清除率也比D型高；以上均提示C型HBV复制较活跃，易形成持续病毒血症，不易发生e系统血清转换，而B型血清转换发生快，免疫清除HBV较C型早。
HBV在宿主体内感染的过程中会发生自然变异，变异的不断积累也使HBV的基因组核苷酸序列产生了较大的变化，在此基础上形成了不同的基因型，所以这两者之间有一定的相关性。但目前的研究还仅限于前C区和C区突变。
1896G→A是前C区变异的热点，该变异使前C区第28位氨基酸密码由色氨酸（TGG）变为终止密码（TAG），从而导致HBeAg合成终止，使血清中HBeAg呈阴性。该变异多发生在亚洲东部及西欧地区，发生率高达47-60%，而在美国较低，约为10%。
HBV前C区（precore）可发生1896A，1862T，1899A等部位的变异，最常见的是1896A变异，nt1896（前C nt83）的G→A（A83）点突变，使AA28由色氨酸（TGG）变为终止密码子（TAG，终28），使前C/C区编码的HBeAg合成终止，导致感染1896A变异株的患者血清中HBeAg阴性。这一突变主要见于基因型B、C、D、E、F、G而不发生于基因型A，其原因为在基因型B，D，E，G和一些基因型C中1858位的碱基为T，所以终止密码子发生1896A变异后可与1858位的碱基T组成稳定的T-A结构，所以这些基因型易发生前C区终止密码子1896A变异；而在基因型A及一些基因型C和F中因1858位的碱基C和1896位的碱基G组成稳定的G-C结构，所以不易发生前C区终止密码子1896A变异，从而使HBeAg的血清转换延迟或不发生。Stuyver等在研究HBeAg阴性变异时发现，A型很少发生nt1896G→A变异，而其它型多见。Matigia等研究表明，nt1896G→A变异也只在C、D基因型中出现。Lindh等研究表明，nt1896 G→A变异存在基因型（B、C、D、E型）依赖性。Arauz-Ruiz、Franca等研究均表明，nt1896 G→A变异也存在F型依赖性，大部分HBeAb阳性的F型慢性感染者存在前C区nt1896G→A变异。Grandjacques等研究表明，在HBeAg阴性者中，C基因型的HBV前C/C区变异发生率高于B型，变异后毒株的血清HBV DNA水平明显高于非变异株。提示C型HBV通过本身活跃的复制能力和变异能力，逃避宿主免疫和药物的双重压力，维持持久的病毒血症，经过自然选择的作用而成为优势感染毒株。
除了 nt1896位G→A突变外，基本核心启动子（BCP）的“双突变”（nt1762的A→T，nt1764的G→A）也与基因型有关，此两点变异极大地降低了C编码区的转录，为BCP的热点变异。HBV前C区1896A，1862T，1899A变异及HBV BCP 1762T和1764A双突变均可导致血清HBeAg阴性。BCP双突变表现为基因A和D的型依赖性，在基因A型中较D型频繁，在基因C型中较B型频繁；并认为与感染时间较长有关且发现与肝硬化及肝细胞癌的发生有明显的相关性。
（2）HBV基因型与临床疾病谱及疾病预后的关系
HBV感染不仅可以引起急、慢性病毒性肝炎，而且还与肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)的发生、发展有密切关系。HBV感染的临床转归一方面决定于患者的年龄和免疫能力，另一方面也与感染病毒株的基因型种类密切相关。近年研究发现HBV基因型是影响慢性乙型肝炎的临床转归的主要决定因素之一。
人类感染HBV基因型的不同类型，与感染后的临床疾病谱及疾病预后有一定的相关性，提示不同的基因型有致病性差异。在以B、C为优势的地区，C型具有较强的致病能力，预后差；在以A、D为优势的地区，D型具有较强的致病性，肝病严重，预后不良；基因型C在乙肝后肝硬化的发病中起一定的作用，然而基因型B与年轻无肝硬化患者肝癌的发生有关。Mayerat和Akuta等报道HBV急性感染后，A型易成为慢性持续感染，而D型在急性肝炎中最常见。Kao等报道我国台湾地区以B、C 型为优势株，50岁以上HCC和LC患者中以C型为优势基因型，而50岁以下以B型为主，提示C型与严重肝病有关，而B型似乎与年轻人肝癌有关。Chan等报道C型患者炎症坏死指数分值高于B型。Sakugawa等报道日本冲绳地区以B型为优势基因型，而该地区是乙型肝炎高发区，但因肝病死亡的比例却最低，提示B型预后良好。Thakur等报道印度以A、D两型为主，D型与严重肝病及年轻人肝癌有关。Sanchez-Tapias等报道基因型F引起的肝病的死亡率要比基因型A或D高。Yotsuyanagi等则报道急性乙肝中以基因型A最常见，A型较C型有较低的最高ALT水平，且较C型有较长及较轻的临床经过。
（3）HBV基因型与抗病毒疗效之间的关系
抗病毒治疗的疗效既可能与感染者自身的免疫状况有关，也可能与病毒的基因特性有关。目前，干扰素是公认的治疗HBV感染的首选药之一，干扰素抗病毒作用是通过激活干扰素激活基因，编码产生一系列抗病毒蛋白来完成，大量研究已发现，干扰素抗病毒疗效与HBV基因型有一定的相关性，基因C和D对干扰素的治疗反应比基因型A和B要差。Erhardt等对165例慢性乙肝患者的研究发现，不论是HBeAg阳性或是阴性者，干扰素治疗后的持久应答A基因型比D型好。Kao等对58例患者用干扰素-α2b治疗24周并随访24周后ALT复常率B、C基因型分别为50%和17%，完全应答率则分别为41%和15%。Flink等对266例HBeAg阳性患者的研究发现，干扰素治疗对基因A型可产生较好的HBsAg清除率。Wai等应用干扰素-α治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，结果表明B基因型的应答率高于C型。通过多变量分析基因型、治疗前ALT水平和HBV DNA水平与干扰素应答之间的关系，发现B基因型、治疗前低HBV DNA水平和高ALT水平与干扰素高应答率有关，因而，他们认为，与C基因型相比，B型有较高的干扰素诱导的HBeAg清除率。
