近年来，随着分子生物学技术的迅猛发展和对HBV认识的不断深入，国内外许多学者对HBV基因分型及其与临床的相关性开展了大量的研究。HBV基因分型比血清亚型更能准确地反映原型病毒株之间的自然异质性，HBV基因分型方法有多种，以全基因测序为HBV基因分型的金标准，基于全基因核苷酸序列比较，HBV可分为A、B、C、D、E、F、G、H 8个基因型。HBV基因型呈地理区域性分布，且不同基因型致病性不同，HBV基因型与乙型肝炎病情的进展、临床表现、治疗、预后有密切的关系。
1 乙型肝炎病毒的特点及基因组结构
HBV是已知最小的DNA病毒，部分双链的环形基因组，仅长3.2kb。其高度重叠的4个基因区编码至少8种蛋白。即S基因编码的大、中、小HBs；C基因的前C、HBc、HBe；P基因的聚合酶和X基因的HBx。HBV具有病毒复制产量高（1012-13病毒粒/天）和突变率高（1010-11点突变/天）的特征。高突变是由于高复制，特别是由于基因组复制，需先转录为RNA中间体，但聚合酶缺乏校正功能所致。
HBV基因组结构特殊，成不完全闭合的双链形式，双链长度不对称，有一个6000-1200单链核苷酸缺口，负链为全长基因，约含3200个核苷酸，带有与5’末端共价连接的多肽，而正链是负链长度的20-80%，5’端在1560位，3’端的位置可变。HBV基因组环状的维持是通过5’端250-300bp的互补序列实现的，病毒颗粒内含有DNA聚合酶。在所有已知可感染人体而且具有独立复制能力的双链DNA病毒中，HBV基因组是最小但又是最高效的。它具有以下4个鲜明的特点：（1）不完全双链环状结构；（2）利用重叠的开放读码框（open reading frame，ORF）编码多个蛋白质；（3）所有调控序列均位于蛋白质编码区内；（4）基因序列具有多变性。
2 HBV基因型的发现、确立和发展
1965年，Blumberg等发现了HBV表面的澳大利亚抗原（HBsAg），人们从此开始认识HBV。1988年，Okamoto等测定了来源于日本和印度尼西亚的3株血清adw亚型的HBV DNA全基因系列，研究表明日本和印尼株间的核苷酸异源性仅为3.9%-5.6%，而与美国adw亚型株间的异源性达8.3%-9.3%，认为血清亚型的区分并不能真正反映HBV基因组的差异；随后进一步分析了18株不同血清型HBV的全基因核苷酸系列，建立了以HBV全基因系列核苷酸异源性≥8%为不同基因型的分型标准，并将这18株HBV划分为A、B、C、D 4种基因型，从而首次提出了HBV基因型的概念和基因分型法。1992年，Norder等对HBV的S基因系列进行分析，根据S基因异源性≥4%，发现了2种新基因型E和F，并由此简化了分型方法，并于1994年通过全基因系列测定加以证实。依据以上分型标准，2000年Stuyver等分析了来自法国和美国的121例HBV慢性感染者的全基因核苷酸系列，发现了第七种基因型G；2002年Arauz-Ruiz等通过对来自西班牙、瑞典、中非、尼加拉瓜和美国共10株HBV进行全基因系列分析又发现了H基因型，脱胎于F型HBV。同年，Kao等在研究日本献血员B、C型HBV血清时发现存在混合型感染，考虑可能是重叠感染或基因型之间部分转换而来。
到目前为止，根据HBV全基因系列异源性≥8%（同源性＞92%）或者S基因系列核苷酸差异度≥4%（同源性＞96%），已将乙型肝炎病毒株分为A-H 8种基因型。其中，基因型A还可分为Ae（e代表欧洲）和Aa（a代表亚洲和非洲）2个亚型，基因B又可分为Ba（a代表亚洲）和Bj（j代表日本）2个亚型，基因型C可分为C1和C2 2个亚型，基因型F又可分为4个分支(Ⅰ-Ⅳ)， 亚基因型F1属于分支Ⅰ，亚基因型F2属于分支Ⅱ和Ⅳ，基因型H属于基因型F的分支Ⅲ，基因型H的全基因序列与基因型F相差7.5%-9.6%，所以把他从基因型F中分离出来作为一种新的基因型。此外，还发现了A/D，B/C，Ba和Bj等不同的重组体，即HBV可发生不同基因组间的重组，重组主要发生在B基因型和C基因型之间，B基因型可能在前c区和c区1740-1838-2443-2485间，特别是1740-1838间或2443-2485间。当B基因型在前c和c区没有重组的C基因型序列时，称之为Bj，主要分布在日本，而含有重组C基因型序列的B基因型被称之为Ba，主要分布在日本以外的其它亚洲国家，如中国、印度尼西亚、泰国、越南等。沙特阿拉伯地区发现有10%为A、D、E、F、G的不同基因型间的重组体感染。
虽然近几年对HBV基因型的研究迅速增多，但尚处于探索阶段，随着HBV 基因分型的广泛开展，新的基因型、基因亚型会逐渐被发现，基因分型方法逐渐简化、灵敏和准确，便于广泛应用，基因型与临床的关系将日趋明朗。
