亚太地区丙型肝炎病毒感染的诊断、处理和治疗共识
北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来
2006年8月，亚太肝病学会(APASL)组织相关专家对《亚太丙型肝炎共识》进行了更新，依据近年来的新的循证医学证据以及结合亚太地区各个国家的实际情况，进行了深入的讨论，形成了新的共识。该共识已发表于2007年5月号的J Gastroenterol Hepatol (Asian Pacific Association for the Study of the Liver(APASL) Hepatitis C Working Party，McCaughan GW，Omata M，Amarapurkar D，Bowden S，Chow WC，Chutaputti A， Dore G，Gane E，Guan R，Hamid SS，Hardikar W，Hui CK，Jafri W，Jia JD，Lai MY，Wei L，Leung N，Piratvisuth T，Sarin S，Sollano J，Tateishi R. Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus statements on the diagnosis，management and treatment of hepatitis C virus infection.J Gastroenterol Hepatol，2007;22(5):615-33.)中华医学会肝病学分会主任委员贾继东教授和笔者参加了这次共识的修订。本文主要将共识中的精粹部分，即主要共识点进行综合，并介绍一些背景资料。
目前为止，全球发布有关丙型肝炎共识有：
1997年 美国NIH丙肝共识
1999年 英国丙肝防治指南
2000年 亚太丙肝共识
2001年 美国NIH丙肝共识(新版)
2002年 法国丙肝防治指南
2003年 中国中华医学会丙肝防治指南
2004年 美国肝病学会丙肝的诊断和治疗
2006年 美国胃肠病学会丙肝意见
在此情况下APASL根据美国肝病学会对循证医学证据的分级编写了新的共识，循证医学的证据级别如下表：
表1 循证医学的证据级别
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级别
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定义
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Ⅰ
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随机对照临床试验
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Ⅱ- 1
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非随机的对照临床试验
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Ⅱ- 2
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队列或病例对照分析研究
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Ⅱ- 3
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不同时间的病例系列分析
结果明显的非对照试验
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Ⅲ
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权威专家的观点，描述性流行病学
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亚太地区丙型肝炎共识的主要内容为：
1. HCV感染和实验室检测
1.1. 抗-HCV 检测应采用获得批准的第3代或第4代EIA(II-2)。
1.2. EIA检测阴性可报告抗-HCV阴性。但是，应该注意血液透析或HCV-HIV共感染者可能表现为HCV RNA阳性而抗-HCV阴性(II-2)。
1.3. 单次EIA检测S/Co达到预测真阳性的水平可报告为阳性(III)。
1.4.单次EIA检测S/Co未达到预测真阳性的水平或接近S/Co值者应考虑HCV RNA定性检测和/或进一步获得样本检测抗-HCV和HCV RNA定性检测(III)
1.5. HCV RNA 定性和定量检测需要确当的防污染措施(II-2。)
1.6. HCV RNA定性或定量检测应采用独立的样本，而不是其他检测的剩余样本(II-2)。
1.7. HCV RNA 定量检测结果应以IU/mL(也可以采用拷贝/mL)(III)。
1.8. HCV 基因型的检测对于确定治疗的疗程和预测抗病毒治疗效果很重要。但应注意，采用5’UTR引物进行分型，不能检出东南亚流行的基因6型，而把基因6型归为基因1型或1b型(II-2)。
1.9. 理想的检测是参加了室间质量评价的检测(II-2)。
1.10. 所有检测都应该有室内质量控制(II-2)。
2. HCV感染的预防
2.1. 所有的国家都必须对献血员筛查抗-HCV，采用的方法为第3代或第4代EIA；对所有血制品采取核酸检测方法筛查的成本-效益比需要更多的资料(II-2)。
2.2. 健康中心和医疗机构，遵循感染控制的通用预防措施是基本需要。包括侵袭性操作使用一次性注射器具或经过严格消毒的器具，使用设备应经过严格的清洗和消毒(II-2)。
2.3. 由于亚太地区静脉药瘾者间HCV传播的增多，开展吸毒有害的教育很重要，特别是对于学龄儿童。还应当开展降害工作，如更换注射器等，教育文身者以及传统医疗的执业者也很重要，以降低血液污染的可能性(II-2)。
3. HCV感染的自然史
3.1. 发作的急性肝炎易于诊断。在急性期，应检测患者的自发病毒清除。出现典型的急性肝炎表现者以及女性患者更可能清除病毒。
3.2. 在慢性感染中，血清ALT增高提示进展性肝脏损害。但是，ALT正常并不能排除显著的肝脏损害纤维化评分 Metavir评分＞2 或Ishak评分＞3提示进展性肝脏损害。
3.3. 在慢性感染中，过量的饮酒和胰岛素抵抗和疾病进展有关。因此，推荐患者饮酒量低于WHO的标准。推荐肥胖和胰岛素抵抗患者通过锻炼和饮食干预达到理想的BMI(II-2)。
3.4. HCV相关肝硬化的失代偿率约为每年3–4％，肝癌发生率约为每年1.4–6.9％。代偿性肝硬化的10年存活率是 80％，但是，一旦出现失代偿，存活率显著降低至25％。原发性肝癌是HCV感染者常见和危及生命的并发症，所以，对于肝硬化患者，应该早期检测HCC的发生(II-2)。
3.5. IFN治疗影响了HCV相关肝硬化的自然史，在获得SVR的患者中，5年失代偿率为1％。在获得生物化学应答的患者中，5年的失代偿率约为9.1％(II-1)。
在该共识中，指出了关于慢性丙型肝炎病毒感染的自然史背景资料。指出，慢性HCV感染的患者20–30％将发展为进展性肝脏疾病，最终发展为肝硬化、肝癌，感染20年后肝硬化发生率显著增高，感染30年后HCC发生率显著增高。与疾病进展相关的因素包括：感染的时间、感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制(HIV混合感染、器官移植受者)、肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒、ALT增高；ALT增高表明肝脏损害，但ALT正常并不排除显著的肝脏疾病；基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好标志；一旦发生肝硬化、每年约1–4％的患者发展为肝癌，基线AFP增高的患者发生率更高。
4. HCV感染的治疗
共识指出，HCV感染所希望的治疗终点是病毒的清除，表现为以最敏感的方法在血清中检测不到HCV RNA；慢性HCV感染抗病毒治疗的目标是预防包括肝癌在内的肝脏相关并发症。并定义了一些病毒学应答的概念，包括：
快速病毒学应答(RVR)：治疗4周时血清中HCV RNA检测阴性(＜50IU/mL)。
早期病毒学应答(EVR)：治疗12周时血清中HCV RNA检测阴性(＜50IU/mL)或比基线降低至少2log。
治疗结束时病毒学应答 (ETVR)：治疗结束时血清中HCV RNA检测阴性。
持续病毒学应答(SVR)：治疗结束后24周血清中HCV RNA检测阴性(＜50IU/mL)。
共识还定义了病毒负荷：
低病毒负荷(LVL)：血清HCV RNA＜400 000IU/mL
高病毒负荷(HVL)：血清HCV RNA＞400 000IU/mL
共识指出，取得SVR具有以下的益处：纤维化的缓解和逆转、降低肝癌的发病率、降低其他并发症的发病率(肝衰竭、肝脏相关死亡)、改善生活质量。
共识还介绍了聚乙二醇干扰素和干扰素在抗病毒治疗中的作用。指出，目前常用药物的应答情况为，单剂聚乙二醇干扰素无应答者，40％聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR；聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者，10％再治疗获得应答；单剂干扰素治疗复发者，50％聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR；基因2型、3型和低病毒负荷者预测更高的应答；再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬化有益，进而延缓HCC发生。但还需要更多的临床证据；维持治疗的证据还不足，对于严重肝纤维化，且缺乏能获得SVR治疗的患者可以维持治疗。
共识还指出，抗病毒治疗前应给予患者指导：疾病的自然史、特别是任何肝脏疾病、并发症的可能性、现有的治疗方法和效果、现有治疗的费用、现有治疗的副作用、利巴韦林治疗时的现有避孕方法。影响治疗结果的因素包括：年龄、性别、病毒基因型、病毒负荷、纤维化分期(特别是F3，F4)。
聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的禁忌症包括，现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫痫、肝脏失代偿、妊娠(RBV)、肾功能衰竭(RBV)、严重的心脏疾病(RBV)、抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、自身免疫性甲状腺炎，或包括自身免疫性肝炎在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心脏疾病或严重的血管疾病(RBV)、贫血、缺血性血管病(RBV)。除了禁忌症，干扰素治疗中应注意以下情况：中性粒细胞计数＜1500cells/mL3、血小板计数＜85 000/mL3、器官移植 (肝脏除外)、 自身免疫性疾病史、甲状腺抗体阳性、70岁以上等。
干扰素联合利巴韦林治疗前应该对于患者进行检查，发现哪些有可能发生不良事件的患者，推荐在治理中对患者进行监测主要是为了预防严重不良事件的发生。
抗病毒治疗中，干扰素的副作用包括：血细胞降低、甲状腺功能异常、抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、视觉障碍、乏力、肌肉痛头痛、恶心、呕吐、食欲减退、体重降低、低热、皮肤刺激、失眠、听力障碍、耳鸣、间质纤维化、脱发等。利巴韦林的副作用包括：溶血性贫血、乏力、搔痒、皮疹、咳嗽、胃肠道不适、咽炎、致畸(服用利巴韦林期间以及停药6个月内必须采取严格的避孕措施)。
根据以上背景资料，达成了以下19条共识，
4.1. SVR 应当是HCV感染抗病毒治疗的金标准。虽然ALT正常化和组织学改善可能改变了自然史和临床结局，但生物化学应答(ALT)和组织学应答应当只作为次于SVR的目标(II-2)。
4.2. 启动抗病毒治疗前，肝活检并不是强制性的，特别是对于基因2型或基因3型感染者。但是，治疗前肝活检可以提供预测疾病预后的相关信息(III)。
4.3. 高危患者急性丙型肝炎的诊断应当通过检测血清HCV RNA确认(II-2)。
4.4. 如给予急性丙型肝炎抗病毒治疗，应推迟至8–16周，有部分患者降出现自发病毒清除，特别是有症状的患者(II-1)。
4.5. 急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干扰素，也可采用聚乙二醇干扰素(I)。
4.6. 感染基因1型的急性肝炎应当治疗24周，感染基因2型或3型的患者应当治疗12周(II-1)。
4.7. 不论采用干扰素还是聚乙二醇干扰素，联合利巴韦林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的SVR(II-2)。
4.8. 慢性HCV感染中，ALT正常的患者和ALT增高的患者应答率相似，也可以考虑治疗(I)。
4.9. 慢性HCV感染中，组织学评分F1或以上者是治疗的适应证(I)。
4.10. 慢性HCV感染中，基因2型或基因3型感染者可以不考虑疾病的分期而进行治疗(III)。
4.11. 代偿型肝硬化患者应当考虑抗病毒治疗(I)。
4.12. 失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法，但应当考虑肝移植(III)
4.13. 慢性基因1型HCV感染中，下列适用(I)
• 推荐以聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗48周；
• 在4周达到快速病毒学应答(RVR)者，可以在24周时停止治疗；
• 在12周取得早期病毒学应答(EVR)者，抗病毒治疗应该持续至48周；
• 在12周未达到EVR者，可以停止抗病毒治疗。
4.14.慢性基因2型或3型HCV感染中，下列适用(I)
• 推荐干扰素α联合利巴韦林或聚乙二醇干扰素α单剂或联合利巴韦林24周疗程(聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林对于肝硬化或高病毒负荷者可能更有效)；
• 有证据表明，基因2型感染者可采用更短的疗程，16周疗程和24周疗程的SVR相同。
4.15. 在慢性HCV感染中，如果没有利巴韦林或者利巴韦林禁忌使用，单剂干扰素治疗仍可发挥一定的作用，但基因1型感染者和肝硬化患者的SVR显著降低(I)。
4.16. IFN和利巴韦林治疗前，下列应该完成(III)
• 全面的病史和临床检查
• 基线实验室检查，包括生物化学、肾功能、全血细胞计数、甲状腺功能和自身抗体
• 血清(定量)和HCV基因型/血清型
• 肝活检(一些患者)
• 对于有指证的患者，评价心脏和肺的情况
• 对于有指证的患者，评价精神状况
• 妊娠试验
4.17. 治疗中，应进行下列工作(III)
• 每次随访时询问病史和临床检查
• 每4周检查1次肝脏生物化学和肾功能
• 第2、4、6周及以后每4周检查1次全血细胞计数
• 第4周和第12周检查血清HCV RNA
• 每3-6月检查甲状腺功能
• 有指证的患者检查精神状况
• 有指证的患者检查胸部 X线、眼、听力
• 有指证的患者，评价心脏情况
• 反复劝告患者避孕
4.18. 治疗后(III)
• 如果获得ETVR，应当对患者随访，结束后24周应测定HCV RNA以确定SVR
• 使用利巴韦林的患者至少在6个月内不应妊娠
4.19. 既往使用干扰素或聚乙二醇干扰素治疗无应答或者复发的患者，可以考虑使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗，特别是对于有显著纤维化或肝硬化的患者(II-2)。
除了干扰素为基础的治疗，亚太地区广泛应用的一些治疗应该注意，这些辅助或补充治疗的目的包括：改善SVR、降低肝纤维化，特别是未获得SVR者、改善症状。没有证据表明辅助和补充治疗可以改善SVR或延缓纤维化的进展可以考虑联合胸腺肽-a1和金刚(烷)胺治疗，胸腺肽-a1单剂或联合IFN-a治疗具有一定的益处，但需要更大的临床研究证实；在缺少有效的抗病毒治疗(获得SVR)情况下，降低血清ALT的治疗可以考虑。这些治疗包括放血，熊去氧胆酸和甘草酸苷；放血(或其他降低铁负荷的措施)，非类固醇抗炎药物没有益处；在单剂草药治疗中，特别是与抗病毒治疗联合应用中，应当监测患者的肝、肾、肺毒性；对于干扰素或联合利巴韦林者，维生素 E，胸腺肽-al，白细胞介素-10，雄去氧胆酸，小柴胡汤，甘草酸苷和水飞蓟对肝纤维化和肝癌发生的影响值得进一步评价。
5.1 HCV感染和肝移植
5.1.1. 失代偿肝硬化患者如果Child–Pugh评分≤7以及MELD评分≤18，并且血小板＞60 000，可以考虑抗病毒治疗。患者应该在有经验的肝脏中心严密监测。推荐给予从低到高的剂量，给予支持治疗，防止食道静脉曲张出血、感染，纠正低白细胞和低血小板(II-2)。
5.1.2. 对于考虑肝移植的丙型肝炎，最低候选标准应该与其他原发性肝病相同(II-2)。
5.1.3. 肝移植后，在6个月内予以清空治疗，预防丙型肝炎再出现(II-2)。
5.1.4. 丙型肝炎一旦再出现(移植 6个月后)，对于严重疾病状态者应当考虑抗病毒治疗。首选至少48周的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(I)。
5.1.5. 移植后早期避免过度的免疫抑制(II-2)。
5.1.6. 移植后期，应当避免快速的类固醇撤退(III)。
肝移植候选的最低标准和其他终末期肝病、慢性肝衰竭相同：生命预测存活期显著缩短；严重影响生活质量；Child–Pugh评分≥10；MELD≥15；利尿剂抵抗腹水；胸腔积液，不适宜TIPSS；自发性腹膜炎；肝肾综合征；肝肺综合征；难处理的肝性脑病；小肝癌；适宜肝移植的小肝癌(Milan标准：直径5cm以下不可切除的单个肝癌；直接小于3cm的三个肝癌。UCSF扩大标准：直径6.5cm以下不可切除的单个肝癌；三个肝癌，总的直径小于8cm)。
5.2. HCV感染和终末期肾脏疾病
5.2.1. 透析有可能增加院内感染的危险性，必须严格遵守院内感染的标准预防措施(II-2)。
5.2.2. 透析患者应当定期检查抗-HCV和HCV RNA(II-2)。
5.2.3. 透析工作者定期检查抗-HCV(II-2)。
5.2.4. 对于透析中的慢性丙型肝炎患者，不强制推荐肝活检，但肝活检结果影响治疗决定时，推荐肝活检(II-2)。
5.2.5. 对于有终末期肾脏疾病并维持透析的慢性丙型肝炎患者，推荐单剂干扰素治疗(II-1)。
5.2.6. 对于有终末期肾脏疾病并维持透析的慢性丙型肝炎患者，除了临床试验以外，不推荐聚乙二醇干扰素或利巴韦林治疗(II-1。)
5.2.7. 肾移植后禁忌使用干扰素(II-2)。
5.3. 地中海贫血和血友病中的HCV感染。
5.3.1.地中海贫血和血友病发生慢性丙型肝炎应当考虑抗病毒治疗(I)。
5.3.2. 对于地中海贫血的患者，还不能确定单剂聚乙二醇干扰素或联合利巴韦林那个更有效(II-2)。
5.3.3.地中海贫血患者骨髓移植后，在停止免疫抑制剂使用后，应当考虑抗病毒治疗(II-2)。
5.3.4. 血友病患者肝活检的价值还不确定，如果必须肝活检，应当只能由有经验的术者操作(II-2)。
5.4. 儿童的HCV感染。
5.4.1. 围产期感染的诊断应当依靠18个月龄以上时抗-HCV检测(II-2)。
5.4.2. 如果不满18个月龄，可以在2个月时检测PCR和肝脏生物化学。
PCR检测具有较高的阳性预测值，但是，如果检测结果阴性，必须在15个月龄时重复检测抗-HCV，以确认未感染HCV(II-2)。
5.4.3. 如果疾病不是快速进展，可以在2岁以上予以治疗，但是，是试验性的(II-2)。
5.4.4. 初步的资料表明，儿童患者对聚乙二醇干扰素的应答和成人一样，可能还优于成人患者，儿童患者的利巴韦林相加作用还需要进一步评价(II-2)。
5.5. HCV和HIV合并感染。
5.5.1. 推荐丙型肝炎患者在暴露危险因素评价和咨询后常规筛查 HIV 感染。
5.5.2. HIV/HCV混合感染者，HIV感染为进展性(CD4＜100/mm3)应当接受HAART，抗HCV治疗暂缓，直到免疫功能改善，CD4＞200/mm3时考虑治疗(I)。
5.5.3. 初治的HIV/HCV混合感染者，CD4为100–350/mm3，应当立即予以HAART然后考虑抗HCV治疗(I)。
5.5.4. CD4＞350/mm3的HIV/HCV混合感染者应当考虑抗HCV治疗，不需要HAART(I)。
5.5. HCV和HIV合并感染。
5.5.5. 推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林48周疗程治疗丙型肝炎，基因1型感染者应当根据体重决定利巴韦林的剂量(I)。
5.5.6. HIV/HCV 混合感染者，HCV基因1型，高病毒负荷(＞800 000IU/mL)，如果肝活检显示疾病早期状态 (F0/1)，抗病毒治疗可暂缓(I)。
5.5.7. ALT持续正常者抗病毒治疗的证据不足，但对于有中到重度纤维化者可以考虑治疗(II-2)。
5.5.8. 由于叠氮胸苷增加了乳酸血症和肝脏失代偿的危险性，在抗HCV治疗时应避免使用(II-1)。
5.6. HCV和HBV混合感染。
5.6.1. 对于慢性HCV感染，推荐常规筛查 HBsAg，特别是静脉药瘾或其他高危人群。
5.6.2. 慢性HCV感染而HBsAg阴性患者不一定需要检测HBV。
5.6.3. 对于混合感染者，应当筛查肝癌的标志，包括肝脏超声和CT。
5.6.4. HBV和HCV混合感染者的抗病毒治疗选择和单个病毒感染一样。
5.6.5. 混合感染者在决定抗病毒治疗明确导致疾病的主要病毒对决定治疗有所帮助。
5.6.6. 对于抗-HCV阳性、HBsAg阳性以及HCV RNA阳性的患者，推荐使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。
5.6.7. 对于抗-HCV阳性、HBsAg阳性，但HCV RNA阴性，HBV DNA阳性的患者，可以使用聚乙二醇干扰素，或核苷(酸)类似物或两者。
5.6.8. 丙型肝炎患者如果HBsAg 阴性应当接种乙型肝炎疫苗。
5.7. HCV感染和肝外表现
5.7.1. 系统型混合性冷球蛋白血症、膜性肾小球肾炎或血管炎患者应当筛查HCV感染，如果HCV RNA阳性，考虑抗病毒治疗(II-2)。
5.7.2. 膜性肾小球肾炎，肾功能受损(肾小球滤过率＜50mL/min) 应当予以单剂干扰素治疗(II-2)。
5.7.3. 对于低分化非何杰金淋巴瘤，黏膜相关淋巴组织 淋巴瘤和脾淋巴瘤应当筛查HCV感染，因为抗病毒治疗可诱导疾病缓解(II-2)。
5.7.4. 具有危及生命的血管炎和器官衰竭者可考虑抗B细胞治疗(ritiximab，血浆滤过和环磷酰胺) (II-3)。
