非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NAFLD除直接或通过促进并存的其他肝病进展，导致肝功能衰竭、HCC和移植肝复发外，还参与 2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。为此，NAFLD已成为越来越严重的健康问题，但至今尚缺乏有效治疗方法，对其相关的研究报道再次成为2009年 EASL会议关注的热点。
1．流行病学和自然史
目前NAFLD在全球普通人群中患病率高达20-30%，在某些特定人群中则更高。法国学者Dumortier对421例肝移植后肝功能正常的患者肝活检发现，NAFLD检出率31.1％，其中29％伴窦周纤维化、3.8％为NASH；随访结束时3例患者发生肝硬化。多元回归分析显示肝脂肪变与移植后肥胖、应用他克莫司、糖尿病、高脂血症、高血压以及移植前肝脏基础疾病（酒精性肝病和脂肪肝）等密切相关。法国的另1项对156例肝移植患者随访5年的研究显示，代谢综合征（MS）发生率51.7%，危险因素包括基础肝病为酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化以及移植前有糖尿病，但MS并不增加这些患者心血管事件的发生。Caserta等随机调查了意大利南部一所学校11-13岁512 名学生（女性268名），结果发现NAFLD患病率为13％（男性高于女性），肥胖和超重者NAFLD患病率分别为38.5％和17.5％，体重正常者仅为4.5％。经性别、体重指数（BMI）调整后，NAFLD组血清甘油三酯（TG）、稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）以及颈动脉内中膜厚度（IMT）显著高于对照组，提示NAFLD增加青少年心血管疾病的患病风险。韩国学者Kim等用CT检测3142名无损肝因素成人的皮下和内脏脂肪面积，发现血清ALT增高与性别、肥胖、TG、HOMA-IR以及内脏脂肪面积密切相关。Parkes对伦敦的一项大样本的流调显示13％人群出现ALT升高，后者除与肥胖、过量饮酒有关外，还与种族相关。意大利Lobello调查700名居民的饮食习惯并作血液生化指标和肝脏B超检查，结果脂肪肝患病率 50.3％；NAFLD组只有8％采用地中海饮食，高脂肪高热量饮食以及高脂肪正常热量饮食各占35%和57%；多元回归分析显示，NAFLD与BMI、 HOMA-IR和高脂高热量饮食密切相关。韩国学者报道，952例糖尿病前期患者脂肪肝检出率49％（糖尿病患者脂肪肝患病率66％），男性NAFLD患者Apo B/Apo A1比值（OR为2.548）和TG（OR为5.134）显著升高。以色列Rimar等分析23例家族性地中海热（FMF）患者肝活检资料，发现单纯性脂肪肝和NASH各4例，NASH相关肝硬化和隐源性肝硬化分别为5例和6例，而这些患者只有4例患者合并代谢综合症，提示FMF与NAFLD存在某种未明的内在联系。
2．发病机制
尽管目前已明确氧化应激在NASH的“二次打击”中的重要作用，但其在肝内产生以及促进HCC发生中的作用尚不明确。日本学者Takei等发现，NASH患者肝组织8-oxodG（DNA突变的诱导剂）免疫组化染色表达增强（高于单纯脂肪肝患者），与铁超负荷、肝脂肪变程度和IR相关。去铁治疗后血清铁和肝组织8-oxodG表达均显著下降，提示铁超负荷通过肝细胞DNA氧化性损伤促进NASH和肝癌的发生。Saibara等用PCR检测95 例NASH患者等位基因A2217G的多态性，发现G/G纯合子组易出现肝细胞气球样变且年龄轻，提示遗传因素参与NASH发病。Bigorgne和 Martin等研究认为，脂肪变的肝脏内淋巴细胞对炎症趋化因子的高反应性和胆汁酸转运蛋白功能失调参与NAFLD的发病。Kanuri等发现，1型纤溶酶原激活物（PAI-1）通过损伤C-Met的磷酸化和TG在肝内的转运等途径，介导了果糖诱导的肝脂肪变。德国学者研究发现，慢性肠道炎症参与NASH 的发病，而5-羟色胺受体3的高表达可导致肠道炎症并增加肠道通透性和血液内毒素水平。法国学者Bertola研究发现，尽管肥胖患者血清骨桥蛋白增多，但其肝脏和脂肪组织骨桥蛋白表达并不上调，骨桥蛋白在这些组织的表达仅与IR和肝脂肪变独立相关，从而促进巨噬细胞在脂肪组织中的募集和肝细胞损伤。西班牙学者Llacuna比较不同脂质相关脂肪肝模型对缺血/再灌注肝损伤的敏感性，胆固醇性脂肪肝对缺血/再灌注肝损伤较甘油三酯性脂肪肝更为敏感。美国 Baranova研究发现，NAFLD患者血清抵抗素水平以及BMI/抵抗素比值显著低于心血管疾病（CAD）患者和正常对照组，而BMI/脂联素的比值则显著高于CAD但与对照组无明显差异。比利时Vos等分析比较31例无肥胖、无糖尿病的NAFLD与肥胖、糖尿病性NAFLD，发现前者年龄轻、男性比例高，血压、血糖、胰岛素抵抗以及肝纤维化程度亦较低，但肝脂肪变和炎症程度无明显差异；其胰岛素抵抗指数和血清甘油三酯水平高于健康对照人群。提示代谢紊乱和IR是非肥胖、非糖尿病性NAFLD发生的主要机制，是MS的早期表现。
3．诊断和治疗
目前对NAFLD的诊断并不困难，研究的热点和难点是无创伤性诊断NASH和评估肝纤维化。意大利Nobili等研究发现，NAFLD儿童血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平与血清甘油三酯水平以及肝组织炎症活动评分和纤维化程度成负相关。波兰Kukla报道NAFLD患者血清中一种新的细胞因子（chemerin）水平显著升高，且与血清总胆固醇、血压、IR以及肝脏炎症程度成正相关。土耳其Ercin等报道，NAFLD患者脂肪细胞因子 apelin水平显著增加，且与BMI、HOMA-IR呈正相关，但无助于区分NASH与单纯脂肪肝。乌克兰Kolesnikova等研究认为，血清透明质酸（HA）水平能预测糖尿病性NAFLD患者肝纤维化的严重程度。Chwist等认为HOMR-IR、空腹血糖和糖尿病较血清脂肪细胞因子水平更能预测 NAFLD患者肝纤维化程度。韩国学者Lee等报道应用NAFLD指数【8 × ALT/AST比值 + BMI + (女性+3; 糖尿病+2）】筛选NAFLD的敏感性和特异性。Gunsar等认为现有的诊断NASH的脂肪肝评估系统（NAS）不够科学，因其只是评价肝脂肪变、小叶内炎症和肝细胞气球样变的程度，建议将肝纤维化程度纳入NASH评分系统。台湾Wang等用超声测定肝脏和右侧肾脏回声强度差异来定量评估肝脏脂肪肝含量，该法判断中－重度脂肪肝的敏感性和特异性分别为89%和84％，但不能明确炎症和纤维化的有无。澳大利亚Mcpherson等研究认为磁共振及其质谱分析能精确评估肝脏脂肪含量，但对进展性肝纤维化患者其肝脏脂肪含量可能会被低估。
NAFLD治疗主要包括饮食和运动为主的基础治疗、胰岛素增敏剂、抗氧化剂等。日本Ishibashi等对75例NAFLD采用饮食控制和运动进行减重治疗，疗程平均266天，结果血清ALT、HOMA-IR以及肝脂肪变程度均显著改善，并且ALT的变化趋势能预测肝内脂肪含量的改变。但土耳其 Idilman等用节食和运动治疗101例NAFLD患者，平均40月，结果生化学指标改善，但肝脏炎症和纤维化程度无改善，部分病例甚至肝组织学恶化，提示药物干预NAFLD的必要性。意大利Gastaldelli等报道随机、双盲、安慰剂对照为期6月的匹格列酮(45 mg/d)治疗NASH 的临床试验，结果NASH患者脂肪组织、肝脏和肌肉的胰岛素抵抗均有改善，血清炎症标志物降低和脂联素增高，伴肝脏病理学指标改善。然而，法国 Ratziu等的临床试验显示为期2-3年的罗格列酮治疗并不能显著改善NASH患者的肝组织学损伤。美国Korenblat等研究发现，降脂药非诺贝特和长效烟酸虽然可以改善NAFLD患者血脂紊乱，但不能降低IR和肝组织脂肪含量。法国18个中心所进行的一项大剂量熊去氧胆酸（UDCA, 30mg/kg/d）治疗126例NASH的随机对照试验显示，为期12周的UDCA治疗能显著降低肝酶水平以及乏力和肝区疼痛程度，更多的研究结果亦将公布。罗马尼亚Copaci等采用己酮可可碱和/或UDCA治疗92例NASH，结果发现各治疗组转氨酶水平均较基线显著降低；联合用药组肝酶下降最明显且伴有BMI减少，但HOMA-IR和血清TNF-α无显著变化；熊去氧胆酸组和联合用药组肝脏炎症均显著改善，但仅联合用药组肝纤维化程度改善。德国 Pathil等应用胆汁酸磷脂化合物(UDCA-LPE，30 mg/kg腹腔注射，2次/周，共2-4周)治疗NAFLD小鼠，结果发现血清TG、总胆固醇和转氨酶均显著降低，并减轻肝细胞脂肪变程度。以色列 Gilat等研究发现一种新的脂肪酸胆汁酸结合剂（FABACS），可以增加游离脂肪酸氧化和减少脂肪酸合成，从而降低肝脏TG含量。意大利 Serviddio等报道水飞蓟宾-磷脂-维生素E复合物能减少胆碱蛋氨酸缺乏饮食大鼠肝脏线粒体解偶联蛋白2的过度表达和氧化应激，从而有提高造模大鼠防范“二次打击”的能力。
