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肝纤维化的研究进展

来源:国际肝病网 作者:徐列明 时间:2010-05-22 点击:

上海中医药大学附属曙光医院  上海中医药大学肝病研究所 徐列明

肝纤维化的形成与肝脏炎症有关,肝纤维化的消散则牵涉到胶原酶的活性。但是在肝纤维化的整个动态变化过程中,最重要的是肝星状细胞(Hepatic satellite cell,HSC)的活化、转化和凋亡等事件。

肝纤维化形成过程中的关键细胞——肝星状细胞

HSC是肝纤维化形成过程中的关键细胞,这一发现成为20世纪肝纤维化研究发展中的里程碑之一。

1.HSC的发现和特点

早在20世纪50年代,日本学者Ito教授就发现了HSC,故HSC曾以Ito细胞命名。但是在相当长的时间里,人们并不了解其功能。至20世纪70年代,美国Friedman教授等学者通过分离培养,确认了HSC的生理功能和病理作用。因其在静息状态时富含脂滴,有贮藏维生素A的功能,又被称为贮脂细胞(Fat-storing cell,FSC)。随着对该细胞形态和功能的研究不断深入,人们认为,以细胞功能的命名已不能确切地反映该细胞的特性。在20世纪90年代中期,国际学术界按照该细胞的形态,统一称其为HSC。

HSC是肝脏间质细胞之一,位于窦周间隙,生理条件下处于静息状态,其胞浆富含维生素A脂滴,细胞形态不规则,常伸出数个伪足包绕肝窦并穿过肝细胞直达毗邻的肝窦,与肝窦内皮细胞、肝细胞表面接触。HSC不但参与维生素A的代谢,还分泌一些细胞因子,如肝细胞生长因子(Hepatic growth factor,HGF)、上皮生长因子(Epithelial growth factor,EGF)等,在维持肝脏结构、调节肝窦血流等方面发挥作用。当肝脏受到各种刺激时,HSC的表型和功能均可发生变化,如增殖、胞内维生素A脂滴丢失、表达平滑肌肌动蛋白 α(α-Smooth muscle actin,α-SMA)、转化为肌成纤维细胞样细胞(Myofibroblasts-like cell,MFB)、合成多种细胞因子、大量合成细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)尤其是Ⅰ、Ⅲ型胶原等,同时还可以发生收缩和迁移。

2.HSC是肝纤维化发生、发展的中心环节

HSC由正常静息状态被激活,转化成MFB。这是肝纤维化发生、发展的中心环节。关于HSC的活化目前有2种假说:一种是Friedman提出的两个阶段模式;另一种是Gressner等提出的“三步级联反应”模式。二者的共同点都是因肝损伤导致肝内细胞因子生成和释放增加,刺激HSC活化转变成MFB(旁分泌活化通路)。HSC在转化过程中亦可分泌转化生长因子 β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)等细胞因子,反过来促进其自身的进一步活化(自分泌活化通路)。现已明确,血小板衍生生长因子(Platelet-dirived growth factor,PDGF)是最强的促进 HSC增殖和迁移的刺激因子,而TGF-β1则是最强的促HSC纤维生成细胞因子,内皮素1(Endothelin 1,ET-1 )引起的HSC收缩与门静脉高压的形成、发展有密切关系。这些细胞因子在HSC内转导的通路已被广泛研究。

HSC活化后转化为MFB,导致ECM生成过量,尤其是Ⅰ型胶原在肝脏内大量生成和沉积,形成纤维间隔,破坏肝小叶结构,导致肝纤维化。同时HSC活化过程中大量合成和释放Ⅳ型胶原酶,破坏正常肝窦功能性基底膜的结构,肝窦毛细血管化,加上HSC活化后收缩,一方面形成门静脉高压,另一方面减少肝窦血流量,导致肝细胞血供障碍,加重肝细胞损伤。HSC从窦周间隙内向肝细胞坏死区迁移聚集,导致炎症区域活化的HSC 数目增多,这种迁移聚集作用在一定程度上加重了病灶局部的纤维化程度。

3.HSC参与肝纤维化的争议

虽然HSC是肝纤维化研究的焦点,但近10多年来随着研究的深入,HSC在肝纤维化形成中的地位受到挑战。Ramadori认为肌成纤维细胞不是HSC。一种位于小叶中央区域,仅含少量维生素A且结蛋白阴性,但GFAP和synaptophysin阳性的细胞本身就是肌成纤维细胞而不是HSC,可在急慢性肝损伤时大量发现。

还有证据表明门静脉区的成纤维细胞和肌成纤维细胞、位于血管的平滑肌细胞和中央静脉周围的肌成纤维细胞等细胞在肝纤维化的发生机制中均起了重要作用。最近一些研究对肝间质细胞的来源进行了广泛的探讨。活体研究中发现HSC和门静脉区成纤维细胞等其他纤维生成细胞具有异源性,可以有神经、血管、甚至骨髓来源的多种标志物表达,由此说明纤维生成细胞在活体中具有可塑性,不同间质细胞之间,甚至上皮细胞之间能够交叉分化。由干细胞转化为MFB的研究业已开展。

肝纤维化是可逆的

2005年,中国中西医结合学会肝病分会在上海主办了“首届国际中西医结合肝病学术会议”。国际知名肝纤维化研究学者Scott L. Friedman教授在特邀报告中指出:“不仅肝纤维化是可逆的,肝硬化的可逆问题也逐渐明晰起来。丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎和酒精性肝病所致的肝硬化的可逆性现已被很好地证明”。我们的研究提示,在可逆的肝纤维化阶段给予适当的抗肝纤维化治疗,可以取得较好的疗效。即使患者已经发展为肝硬化,仍然存在逆转的可能性,仍应积极地抗肝纤维化治疗。Friedman教授还建议用“regression”表示“逆转”肝纤维化或肝硬化,其定义是纤维化的程度较前减轻,而不必对逆转的幅度量化或要求组织学完全恢复到正常。相应的临床重要概念是达到纤维化稳定或面对持续的肝损伤不再进展。笔者认为,理性的肝纤维化治疗的目标应该由最高目标和最低目标两部分组成:最高目标是完全逆转肝纤维化,最低目标是阻断或延缓肝纤维化进展;而肝硬化阶段的最高治疗目标是阻断肝纤维化进展,最低目标是延缓肝纤维化进展。因此我们应当尽早干预肝纤维化的形成,以期实现治疗的最高目标。