第一届美能专家顾问委员会会议介绍

　　本次顾问委员会会议于2009年7月4日下午1：30在上海宏安瑞士酒店三楼巴塞尔会议厅。

　　开始时各位专家和公司领导一起合影留念。

　　专家就座后，会场播放了介绍卫材公司HHC精神的视频。

　　视频结束后，会议主席贾继东教授致开幕词。

　　随后卫材公司副总经理Henry Lee向各位与会的专家颁发了聘书。

　　金部长简单介绍了卫材公司。

　　金部长介绍完后，王宇明教授和成军教授分别介绍了美能的作用机制、对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治疗效果，以及预防肝癌发生率的临床证据。

　　在两位教授介绍完后，各位与会专家进行了热烈的讨论。

　　各位专家讨论结束后，毛欣介绍了今后3年内美能的市场和学术研究计划。

　　最后，任红教授代表所有专家总结，并传达了对卫材和美能的祝福和希望。

　　贾教授表示，很高兴能来参加本次顾问委员会，希望在卫材全球收购美能之后，卫材、健安和米诺发源能够继续紧密合作，使美能能象过去一样继续为中国的肝病患者服务。

　　贾教授提出，美能是甘草酸类药物中的首先研发成功的，虽然在临床上已经应用了较长时间，但还有一些问题需要探讨，如甘草酸苷的作用机制、如何在临床上更合理的使用等。希望卫材公司和各位专家一起，对这些问题进行深入的研究，为临床医师贡献更多的研究文献和应用经验，更好的造福患者和回馈社会。

　　金部长介绍了卫材公司的历史和hhc精神，卫材公司现在销售的产品和今后数年内将上市的一些新产品，并重点介绍了美能，向与会专家宣布卫材公司已经在全球收购了美能，并将继续和深圳健安公司分工合作，共同推动美能继续为中国的患者服务。

　　王教授首先引用Park教授2007年发表在J Gastroenterol and Hepatol上的研究结果和美国NIH2008年乙肝共识意见指出，高水平ALT是乙肝患者发生肝癌等严重不良事件的重要危险因素。随后王教授指出，ALT实际上是肝脏损伤的标志，也是很多指南中明确指出的乙肝治疗的重要目标之一，因此必须得到良好的控制，而目前各种抗病毒治疗ALT复常率还不十分理想，因而在抗病毒治疗的同时，需要加用保肝药物。

　　Synovate 2007年进行的市场调研表明，医师心目中理想的护肝药物必须：

　　其他护肝药物作用往往比较单一，如多烯磷脂酰胆碱主要保护肝细胞膜；单方甘草酸制剂主要是抗炎；硫普罗宁、谷胱甘肽、水飞蓟素等主要是抗氧化解毒；联苯双酯主要是稳定细胞色素酶、降低ALT，但对降低AST效果较差；而美能作为一种原研的复方甘草酸制剂，不仅有单方甘草酸制剂的抗炎作用，配方中所含有的甘氨酸、半胱氨酸等，有抗氧化解毒作用，同时还可降低甘草酸苷的假性醛固酮样不良反应，并且有证据表明长期使用美能可降低肝癌等不良预后的发生率。甘草酸苷主要通过其一级代谢产物甘草次酸发挥作用，甘草次酸能够通过抑制NFκB、抑制TNF、抑制磷脂酶A2、抑制补体对肝细胞的损伤等抑制肝脏的炎症，同时还可以抑制药物和毒素引起的肝脏损伤、抑制肝星状细胞的活化和增殖、同时可能还有一定的抗肿瘤作用。近年来的研究发现HBV和HCV都可以活化NFκB、NFκB在肝炎向肝癌发展的过程中发挥了肿瘤启动子的作用，抑制NFκB可以在一定程度上抑制肝癌的发生。

　　来自日本的研究发现，甘氨酸和半胱氨酸可以降低甘草酸苷的类盐皮质激素样的不良反应。甘氨酸、蛋氨酸/半胱氨酸也具有护肝作用。和单方的甘草酸制剂相比，美能护肝更全面、而且更安全、并且有强有力的临床证据表明可以改善肝功能和肝脏组织学、长期使用可以降低肝癌的发生率。

　　随后王教授介绍了美能在中国治疗慢性肝病的注册临床研究结果。109例慢性肝病患者先接受美能100ml/d静脉滴注治疗2周，随后改为美能针剂100ml qod静脉滴注治疗2周，然后是美能片剂2-3片tid治疗12周。显著有效率为51.38%（ALT≤1.5×ULN），总有效率78.89%（ ALT≤1.5×ULN和/或较治疗前下降50%以上）。该研究显示美能能够快速有效的降低转氨酶水平，同时有较好的安全性。

　　王教授也介绍了他自己进行的美能联合抗病毒药（拉米夫定）治疗慢性乙型肝炎的临床研究结果。60例慢性乙型肝炎患者随机分为两组，对照组接受拉米夫定治疗24周；治疗组在拉米夫定治疗的同时，先使用美能针剂100ml/d治疗3周，再改用美能片剂3片tid治疗21周；上述治疗结束后

　　表明美能单用可以有效改善肝脏功能，因此，美能被中国和日本的乙肝指南列为可用于乙肝治疗的抗炎保肝药物。

　　成军教授首先简单介绍了慢性丙型肝炎的流行病学资料和自然史，随后介绍了目前丙肝的抗病毒治疗（干扰素+利巴韦林）的临床效果，显示上述治疗的效果仍不十分理想、尤其是对基因1型的患者。

　　AASLD慢性丙型肝炎诊疗指南2009版提出，慢性丙型肝炎治疗的最终目的是防止并发症和死亡，而肝脏的生化改善、组织学改善、病毒学应答都是短期的评估疗效的指标。很多临床研究显示，ALT水平高的慢性丙型肝炎患者肝癌的发生率和复发率都高于ALT水平正常者。因此2006年APASL慢性丙肝指南明确指出：在缺少有效抗病毒治疗的情况下，降低血清ALT的治疗可以考虑，这些治疗包括甘草酸苷。

　　接着，成军教授介绍在欧洲进行的多个美能治疗慢性丙肝的临床研究，包括2007年在AASLD大会上公布的欧洲三期临床研究结果，显示美能不仅可以有效改善慢性丙型肝炎患者的肝功能，而且能切实改善患者肝脏的组织学。在日本进行的大样本量回顾性cohort研究显示，长期使用美能，可以显著降低慢性丙肝患者肝癌的发生率。

　　随后，成军教授推荐，对于病情较重、需要住院治疗的慢性病毒性肝炎患者，在抗病毒治疗的同时，先以美能强化治疗（美能针剂60-100ml/d持续4周），然后以美能片剂3片tid持续20周；病情较轻不需要住院治疗的患者，在抗病毒治疗的同时，美能3片tid治疗24周。24周治疗结束后，对患者进行评估，如果患者肝功能恢复正常且对抗病毒治疗应答较好，则停用美能并定期随访；如果患者对抗病毒治疗应答不理想或肝功能未恢复正常，继续使用美能。对慢性病毒性肝炎合并代偿期肝硬化患者，建议长期使用美能。抗病毒治疗失败或因禁忌症等不能接受抗病毒治疗的患者，建议长期使用美能。

　　最后成军教授建议，在病毒性肝炎的治疗中，要联合抗病毒药物和美能这样的抗炎药物，效果可能更好。

　　ALT/AST等肝脏酶学指标仍是临床上最常用的而且目前仍无法替代的反映肝脏炎症和损伤的无创性指标。虽然很多专家更信赖肝脏组织学，但肝脏组织学检查是有创的，有一定危险性和发生并发症的可能，而且肝脏组织学评价受肝穿操作、取材样本大小、制片和病理医生的水平影响，也不是一个很令人满意的标准。

　　慢性病毒性肝炎抗病毒治疗非常重要，但不是全部。来自病毒性肝炎和其他肝病的很多证据都显示，有时即使病因已经消除，肝脏的炎症、纤维化仍可继续发展。因此，对于有中重度肝脏炎症、尤其是合并肝纤维化的患者，还需要在病因治疗的同时，加用抗炎保肝治疗。

　　慢性病毒性肝炎，病毒是引起疾病进展的始动因素，因此需要抗病毒治疗，但抗病毒治疗不能解决所有问题。抗病毒治疗后，随着病毒的抑制，肝脏炎症坏死纤维化往往也有一定程度的改善。临床研究显示，美能也可改善肝脏炎症，也具有肝保护作用。因此对于很多对抗病毒治疗应答不理想的、因为种种原因不能接受或不能耐受抗病毒治疗的慢性病毒性肝炎患者，可以使用象美能这样的护肝药物。

　　另外，对于药物性肝病、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等伴有肝脏炎症的非病毒性肝脏疾病，也应加用美能这样的抗炎护肝药物。

　　抗病毒治疗是慢性病毒性肝炎的重要治疗手段，但不能因此忽视抗炎护肝治疗，因为炎症是各种肝脏疾病的中间环节，而且一旦发生、可能出现级联放大效应；炎症也是纤维化的重要始动因素，是导致肝癌的一个重要因素，因此抗炎护肝治疗也有助于防治纤维化和肝癌。

　　病因治疗可以抑制或消除病因，在一定程度上预防远期的不良事件，但不能因此忽视对炎症这一中间过程的治疗。现在很多乙肝患者对干扰素治疗应答不理想，核苷类似物有需要长期使用而且面临耐药的风险。为了最大程度的阻止疾病进展，需要重视对炎症这一中间环节的治疗。

　　目前临床上有医师担心，抗炎护肝治疗是否会影响抗病毒治疗的疗效，尤其是此前健安公司曾谈到甘草酸苷有类激素样作用，使许多医师担心可能引起免疫抑制。从个人的临床实践看，美能对自身免疫性肝炎效果不佳，提示它类激素的作用不大。从目前的情况看，乙肝的炎症和免疫不完全一致，乙肝的特异性免疫活化有抑制和清除病毒的作用，而非特异性的免疫活化则可引起肝脏的炎症和损伤。抗炎护肝治疗和抗病毒治疗之间是否有协同关系还需要进一步研究，但就目前的证据看，抗炎治疗至少不会影响抗病毒治疗的效果。

　　美能在治疗慢性丙型肝炎、尤其是干扰素治疗无效的慢性丙型肝炎方面有较强的临床证据，包括组织学改善的依据和长期使用能降低肝癌发生率的证据，但在乙肝方面，临床资料还不十分充足，希望卫材公司能在这方面进一步做些工作。

　　目前抗病毒治疗面临学术界的重新认识和评价，同样抗炎护肝治疗也需要重新认识和评价。

　　从个人的临床用药体会看，美能存在量-效关系，在40-100ml/d范围内剂量越大、效果越好，建议在临床使用中先用大剂量控制后逐渐减量，在临床疗效和整体医疗费用方面都优于小剂量无效再递增的方案。

　　希望能介绍更多美能抑制肝脏炎症的机制研究报道，从而使广大临床医师更深入的认识这个产品。

　　除了转氨酶外，胆红素也是肝脏损伤的标志之一，从以前阅读的文献和自己的临床经验认为美能也有很好的降胆红素的作用，但此次没有多介绍。

　　病因治疗可以降低转氨酶，抗炎护肝药物可以降低转氨酶，但临床上有些所谓的护肝药物只是单纯降低转氨酶，对肝脏组织学没有明确的改善作用，而且一旦停药转氨酶就反弹，这些不是真正的抗炎护肝药物。

　　美能这类甘草素制剂有确切的抗炎护肝作用，而且比较安全，相对多见的不良反应就是盐皮质激素样反应，这无疑是临床医师不愿意看到的；还有一个是类糖皮质激素样作用，对此要辩证的看，对某些疾病如药物性肝损、自身免疫性肝病等，类糖皮质激素样作用是可以带来临床益处的。

　　目前临床上已经明确，抗病毒治疗不一定能很好的控制肝脏炎症。

　　住院的病毒性肝炎患者，由于病情往往较重，应该在抗病毒治疗的基础上加用抗炎护肝药物；对于因各种原因无法接受完整的抗病毒治疗的患者，也应使用抗炎护肝药物。临床上也见到有的慢些病毒性肝炎患者抗病毒治疗期间ALT始终不降，也应该使用抗炎护肝药物。

　　目前虽然公认抗炎护肝治疗也很重要，但也有问题有待进一步阐明。例如，何时使用抗炎护肝治疗，是一开始就和抗病毒治疗联合使用，还是先上抗病毒治疗，肝功能恢复不理想时才加用抗炎护肝药物？如果是后者，何时加用合适，是抗病毒治疗24周后还是48周后？在不同的时间点加用抗炎护肝药物其临床疗效有无不同？

　　希望卫材公司能就抗炎护肝治疗多做临床研究，更好的指导临床用药。

　　个人的意见，临床上还是需要抗炎护肝治疗。美能具有明确的抗炎作用和一定的免疫调节作用，而且能够和抗病毒治疗形成协同效应，能够帮助阻断炎症的瀑布效应。

　　从作用机制上看，美能还有一定的抗纤维化作用，临床上也可用于其他伴有明显肝脏炎症的疾病，如酒精性肝病、脂肪性肝病等。

　　对于美能对免疫系统的影响，究竟是增强还是抑制，个人认为美能是一个作用比较温和缓慢有限的免疫调节剂，在某些疾病中，它具有一定类似糖皮质激素的作用，在某些疾病中，它具有一定免疫增强剂的作用。

　　其免疫调节作用可能对自身免疫性肝病也有效果，可以部分替代糖皮质激素。

　　毛欣经理简单介绍了今后3年的医学和市场计划。

　　卫材公司将在今后3年内持续支持全国性的肝病学术会议（如APASL-2009，全国肝病年会等）。

　　卫材公司将支持全国性的脂肪肝和酒精肝的医学继续教育工作、指南更新工作和全国性的学术会议。

　　卫材公司将支持专家在肝胆外科围手术期肝保护的临床研究工作。

　　卫材公司将支持专家在肿瘤、血液等领域进行的药物性肝损害的临床研究工作。

　　目前慢性病毒性肝炎的治疗是一个抗病毒的时代，抗炎护肝治疗很少被人关注，加强这一领域的研究很有必要。

　　目前已经公认，慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治疗目标是防止终末期肝病和肝癌的发生，但抗病毒治疗在这一方面依据还不足，短时间内的病毒学和血清学反应不一定代表远期的疗效。

　　慢性病毒性肝炎需要抗病毒、抗炎、抗纤维化等的综合治疗，以防治远期不良预后。

　　目前包括抗病毒治疗和抗炎护肝治疗，都存在一个问题，即能否降低临床终点事件（终末期肝病和肝癌）的发生率。就抗炎护肝治疗的而言，其循证医学证据仍有一定不足。希望卫材公司能够进行更多的临床研究，更好的阐明美能对临床终点事件的影响。

　　抗炎护肝治疗是肝病治疗中重要的一环，美能作为抗炎护肝的代表药物，希望能通过切实的临床研究，阐明何时使用、使用多长时间、如何停药等问题，同时提供长期使用的安全性资料，更好的指导临床用药，更好的为患者服务。

 

 

 

 

 

 

北京	贾继东	首都医科大学友谊医院
北京	庄辉	北京大学医学部
北京	魏来	北京大学人民医院
北京	成军	北京地坛医院
北京	王贵强	北京大学第一医院
沈阳	窦晓光	中国医大二院
上海	陈成伟	85医院肝病中心
上海	范建高	上海新华医院
上海	陆伦根	上海第一人民医院
上海	缪晓辉	第二军医大学长征医院
上海	杨广顺	东方肝胆外科医院
上海	施光峰	复旦大学华山医院
重庆	任红	重庆医科大学附属第二医院
重庆	王宇明	第三军医大学西南医院
重庆	张大志	重庆医科大学附属第二医院
广东	唐小平	广州市第八人民医院
广东	李瑜元	广州市第一人民医院
广东	侯金林	南方医科大学附属南方医院